消失的微生物 第十四章 再论现代疾病 第二节
发布人：奥姆龙 时间：2021-03-16 阅读：1551
随着吉尼亚长大，她患上了轻微的哮喘，并对某些食物过敏，包括对芒果皮的严重过敏。但是总体上，哮喘不是大碍，只要注意避免接触芒果，就没有其他问题。
如果吉尼亚过世的祖母知道了后来的故事八成会说她孙女是一个伟大的人道主义者。吉尼亚在少女时代就到拉丁美洲旅行、工作、学习，帮助欠发达地区的人们。自然而然的，鉴于她的旅行经历和她的居住、饮食条件，她曾数次染上了痢疾。这种疾病被旅行人士和医生称为水土不服或者蒙特祖玛的复仇（Montezuma's revenge） o有时候这些病情会持续数周。有好几次，她患上了一种由贾第鞭毛虫（Giardia, 一种原始动物）引起的相当痛苦的肠道感染。这种感染往往都用甲硝哩抗生素（Flagyl）来治疗。甲硝唑虽然常用于治疗肠道感染，但是作用范围却不止是贾第鞭毛虫，它对肠道里的所有微生物都有影响。在2008〜2009年，吉尼亚曾四次服用了甲硝唑，但是她的腹痛并未好转，反而更加频繁。
2009年，结束了在厄瓜多尔的工作之后，吉尼亚再次服用了一个疗程的甲硝唑。这次她的腹痛更厉害了，而且不断地拉肚子。这整整持续了好几个月。血液检测表明她患有贫血，而且对某些维生素吸收不良。这个时候，她必须回到波士顿法学院就读。一天晚上，吉尼亚旧病复发，她不得不去马萨诸塞州医院的急诊室接受治疗。那里的医生认为她可能得了急性阑尾炎，但是幸运的是在他们准备动手术之前, 她的症状有所好转。
女儿的状况让我心急如焚。在世界各地，我都有专攻胃肠道问题或旅行常见疾病的医生同事。我找了好几位特别优秀的医生来给吉尼亚诊断，但是我们都无法确定她的病根。我们抽取了她的血样检测乳糜泻，因为她的症状很像这种胃肠道疾病，但是诊断结果表明她并没有这种毛病。
乳糜泻患者其实是对小麦（也包括大麦和燕麦）中的主要蛋白质一一谷蛋白（俗称面筋）过敏。即使是极少量的谷蛋白，都会引起免疫系统攻击小肠内部正常的细胞。换句话说，免疫系统将谷蛋白视为一种致命的入侵者，而不是我们的食物。乳糜泻的典型症状包括腹痛、腹泻、胃气胀、四肢乏力。即使患者连续数月避免谷蛋白，只要再次接触，这些症状都会马上复发。乳糜泻的发病率近几十年里迅速攀升，与1950年相比，患者已经增长了 3倍多。在2009年，吉尼亚进行了一次小肠上部内窥镜观察， 并取样进行乳糜泻诊断。又一次，诊断结果显示正常。与此同时，她的症状仍在持续。这已经持续一年多了。她憔悴不堪。
一个朋友建议说，她可能是食物过敏。于是，在2010 年5月，我带她去拜访我的另外一个医生朋友，伯纳德•若迪•费根鲍姆（Dr. Bernard Rardi Feigenbaum）,他是治疗过敏症的一流专家。虽然她的测试结果正常，但是伯纳德认为她可能确实患有乳糜泻。有时候，那些患有非典型疾病的人是无法检测岀来的。我觉得这有道理，因为许多患者的症状往往都与教科书上写的不一致。在我的从医生涯里，我也写过、编过教科书。我们尽最大努力涵盖这些疾病的核心症状，但是实际上疾病的形式真是五花八门，而一位优秀的医生必须对这种多样性有所预期（顺便说一句，这也是把医学教材当成烹饪手册的最大危险之一：人们不再思考、不再探究、不再分析，而只是盲目遵守教条)。
伯纳德建议吉尼亚开始避开一切含有谷蛋白的饮食，看是否会缓解症状。她马上照办，症状很快就消失了。好几个月以来，她第一次不再感到腹痛。不幸的是，患有乳糜泻的人们面临着一个严重的挑战：谷蛋白几乎无处不在。一天晚上，剧痛重新降临。她意识到她在一个餐厅里吃了酱油，从此，她知道了酱油里也会含有谷蛋白。
在那以后，她小心地避免谷蛋白，愉快地度过了一个 月。直到有一天，她从外地旅行回到波士顿的时候，在一家 快餐店点了一份炸薯条。不到一个小时，她再次腹痛难忍。 后来，她了解到这些炸薯条里也含有谷蛋白。
现在，吉尼亚对于她的饮食格外小心，自从炸薯条事件之后几乎再也没有遇到过麻烦。作为一名科学家，我无法证明吉尼亚患有乳糜泻，但是她的症状高度吻合，而且最近的血液检测表明她体内有高浓度的谷蛋白抗体一一这还是第一次发现。在她的整个故事里，最令我感兴趣的是她幼年摄入的阿莫西林，以及为治疗“贾第鞭毛虫”感染而使用的甲硝哩。在我看来，这暗示着，早年对她体内微生物的干扰引起了她的哮喘和芒果过敏。后来，甲硝哩成了压垮骆驼的最后一根稻草，清除了她肠道里的某些微生物。这些微生物本来可以使得免疫系统不对某些过敏原起反应，包括谷蛋白。
不久前，一批研究乳糜泻的同行们向我求助，请我帮他们分析在瑞典采集的一批数据。卡尔-马瑞德(Karl Marild)与乔纳森•路得维格森(Jonas Ludvigsson)医生获得了数千名乳糜泻患者、类似乳糜泻症状的患者(我称之为疑似乳糜泻，可能就像吉尼亚的情况）以及健康对照组的病历。此外，他们还有全国范围内的医药记录。核心发现是：与健康人相比，那些最近患上乳糜泻的人们在过去几个月里服用过抗生素的比例要40%。这个结论对确诊为乳糜泻的患者以及疑似乳糜泻（60%〜90%的可能性）的患者都成立一一不分男女、年龄、抗生素种类。对那些多次摄入抗生素的人们，该比例要更高。对这种类型的疾病研究，如同糖尿病研究，结果的一致性非常重要。这表明它们不是孤例。在我看来，最有意思的是，甲硝唑（吉尼亚多次服用的抗生素）对肠道微生物具有较强的作用，而且与乳糜泻的相关性最强。与那些最近未曾服用过抗生素的对照组相比，服用了甲硝唑的人们患上乳糜泻的概率要高一倍。
当然,必须声明，这些研究仅仅喑示了抗生素使用与乳糜泻相关。我们甚至不知道那些从医生那里拿到了抗生素的人们是否当真服用了它们，我们假定人们确实这么做了，无论他们事后是否患了乳糜泻。我们也没有证明“何为因，何为果”——一种可能是直接的因果关系，服用抗生素引起了乳糜泻；另外一种可能性是反向因果，即乳糜泻导致了更多的抗生素使用——医生在并不明了患者所患何病的情况下，就给那些乳糜泻患者开了抗生素。目前，我们无法证实或者证伪任何可能，但是显然，第一种可能性与我们的工作以及吉尼亚的案例都吻合。
接下来，我又受邀参加了针对乳糜泻的另外一项研究。同样的专家组，这次是由哥伦比亚大学的本•莱博沃（Ben Lebwohl）医生领衔。核心问题是：胃部幽门螺杆菌的存在是否与乳糜泻有关？我们知道，在幽门螺杆菌消失的同时，
乳糜泻也在愈发普遍。这是否暗示了幽门螺杆菌可以保护宿 主免得乳糜泻？如果幽门螺杆菌存在，它们几乎总是在生命早期获得，远远早于乳糜泻发病的时候。我们也知道，幽门螺杆菌可以招募调节性T细胞，从而抑制免疫或者过敏反应。那么，幽门螺杆菌的消失是否也助长了乳糜泻呢？
为了回答这个问题，哥伦比亚大学的研究团队与得克萨斯州的一个大型国家实验室里的医生们联合起来，研究了因各种原因进行过胃肠道上端内窥镜观察的患者，总数超过13. 6万人。作为这些常规分析的一部分，病理医生也会在胃部活体组织样本里寻找幽门螺杆菌，并在十二指肠里鉴定炎症反应。鉴于乳糜泻的症状可以通过显微镜观察十二指肠发现，莱博沃医生与他的同事们意识到，他们找到了将乳糜泻与幽门螺杆菌关联起来的钥匙。那些携带有幽门螺杆菌的人们患有乳糜泻的比例是更高，还是更低，抑或正常呢？由于这项研究在美国进行，幽门螺杆菌的整体比例非常低。尽管如此，它们在具有乳糜泻症状的患者里的比例只有 4.4%,低于正常人的8.8%。由于研究样本的数量巨大，我 们可以进一步检验来自不同州的样本情况。在样本来源的37 个州里，我们都发现了同样的关系。幽门螺杆菌与乳糜泻之间这种相互依赖的关系在不同性别、不同年龄组之中都存在。这种一致性暗示着它们具有生物学上的显著意义。
有可能，乳糜泻疾病的增加是因为那些控制着过敏反应的微生物在消失。胃部细菌（幽门螺杆菌）以及某些肠道细菌（那些对甲硝哩或者其他抗生素敏感的细菌）可能对抑制乳糜泻发挥了作用。携带有幽门螺杆菌的人仍然可能患上乳糜泻，但是可能性要更低。此外，剖宫产出生的人们患上乳糜泻的概率要更高。只有知道了这些，有朝一日，我们才能知道是哪些微生物在保护着我们。为了避免或者治疗乳糜泻，我们需要做的就是防止这些微生物的损失，或者重新引 入它们。
微生物多样性丧失引起的另外一种症状称为炎症性肠道疾病(inflammatory bowel disease, IBD),这是一种慢性、易复发的肠道综合征。炎症性肠道疾病主要体现为两种类型：溃疡性肠炎和克罗恩病。二者有部分重合之处，但是病理学特征完全不同。溃疡性肠炎的影响局限在结肠，特别是在肠壁最表层的细胞里。患者往往会直肠出血，伴有严重的腹泻、体重减轻，以及贫血。这种疾病非常恶劣，可能会彻底摧毁患者的生活。更糟糕的是，时间久了，它们还有癌变的风险。我最好的一个朋友一直为溃疡性肠炎所苦——不过10年前，他选择了切除结肠。这是一个明智的决定。当时他的病情已经失去了控制，而且，30多年的结肠发炎大大增加了他患结肠癌的风险。现在，他体内装着一个袋子，称为“结肠痿袋”一一这替代了结肠的功能。虽然这并不理想，他自己也不介意拿它自嘲，但是他却免受了肠道疾病的苦恼。现在我们再去登山，他爬得比我还快。
克罗恩病则可能涉及整个胃肠道——某些部分成片成片地发炎，留下疤痕，这称为纤维化，进而导致小肠梗阻。虽然溃疡性肠炎很早就为人所知，克罗恩病直到1932年才由纽约的博瑞尔•克罗恩医生描述，并以他的姓来命名。是我们之前忽视掉它了呢，还是说克罗恩病到20世纪才出现？ 我们也不清楚它的病因为何。不过，我们知道的是，这种疾病近年来在发达国家和日渐工业化的发展中国家的发病率逐 年攀升。
显然，肠道微生物参与了炎症性肠道疾病的发作———证 据在于几乎所有的小鼠疾病模型都表明肠道微生物是结肠炎发生的必要条件。这些疾病时好时坏，抗生素往往都可以帮助人们度过危机。尽管如此，我们仍然不知道微生物对这些疾病是起了主要作用还是次要作用。更重要的一个问题是，为什么炎症性肠道疾病的发病率越来越高？
2011年，丹麦的一组研究人员报道了他们的研究——该研究涉及了1995〜2003年在丹麦出生的577627名儿童 （不含双胞胎）。他们研究了这些孩子的医疗记录，并评估他们在早年患上炎症性肠道疾病的风险。研究人员跟踪研究了这些孩子近6年，总共获得了超过300万份医疗记录。如此大规模的研究为观察小概率现象提供了机会。
其中117名儿童患上了炎症性肠道疾病。他们第一次接 触医疗系统（无论是在诊所、急诊室，还是医院）的平均年 龄是3岁零5个月。对于炎症性肠道疾病来说，这算非常早 了，因为这种病的发病高峰往往比这要晚一些。可以预测， 若是研究人员跟踪调查这些儿童更久些，发现的病例将会多 得多。尽管如此，研究人员还是可以寻找相关性，甄别出这 些儿童在患病之前都接触过什么。与健康的儿童相比，这些 患上了炎症性肠道疾病的孩子服用过抗生素的比例要高出 84%。此外，那些服用过抗生素的儿童患上克罗恩病的概率 要比其他儿童高3倍。他们摄入抗生素的次数越多，患病概 率越大。研究人员计算发现，每次抗生素使用都会使得患上 克罗恩疾病的比例高出18%。也就是说，那些接受了7次以上抗生素使用的儿童患上克罗恩病的概率比那些没有接触过抗生素的儿童要大7倍。
这些数据令人警醒，而且与其他研究结果吻合。比如，加拿大进行的一项研究表明，出生第一年接受过抗生素的孩子比正常儿童患上哮喘的概率要高一倍。但是，你的医生什么时候告诉过你，孩子们服用抗生素会增加他们患上炎症性肠道疾病或者哮喘的风险？从来没有。不过，在最近一次关于微生物群系的学术会议上，一位与会的医生建议我们应当给所有的抗生素都加上一个黑框警示，用粗体字印在纸条上，附在处方里——该药有风险，使用需谨慎。
在本书的前面几章，我讨论过我们就哮喘所做的一些研究。一些其他症状也与哮喘相关，包括花粉症和湿疹，后者又称为特应性皮炎。花粉症包括了对多种环境因子的过敏反应，比如花粉、猫的皮垢屑、玫瑰。它也称为过敏性鼻炎，引起喷嚏或鼻窦疾病。湿疹表现为皮肤起红斑，或者皮肤干燥并起鳞癣。在儿童身上，头皮、面部、胸部往往是重灾区，但是它们也可能遍布周身。
近年来，花粉症和湿疹的发病率都急剧提高，与哮喘的增量几乎不相上下。事实上，许多一开始患有湿疹的儿童后来也患上了哮喘（即所谓的“难免得哮喘”），或者他们同时患有这三种疾病。仅在美国，目前就有数百万儿童感染了这些现代疾病。如同先前讨论过的，越来越多的证据表明，缺失幽门螺杆菌助长了这些疾病在儿童里的蔓延。不过，其他微生物的消失也可能对此产生了影响。
网络转载《消失的微生物》作者马丁•布莱泽。