消失的微生物 第十四章 再论现代疾病 第三节
发布人：奥姆龙 时间：2021-03-16 阅读：1483
最近我开始琢磨一个可能的原因。还记得，几乎所有的 抗生素都会促进养殖场动物的生长一一无论它们摄入的是青霉素、四环素还是大环内酯类药物。这引起我思考，这些抗生素在我们人体内是否也或多或少发挥着类似的功能？不过，即使不同抗生素引起的效果不同，那又怎么样呢？事实上，为什么它们应当一样呢？我们知道，各大类型的抗生素对不同的微生物有不同的杀灭效果。在我们的小鼠实验里，我们持续地观察到，泰乐菌素（一种大环内酯类药物）比青霉素类的效果更强。我们之所以选择这两类药物——大环内酯类及青霉素类（这是内酰胺类药物的一种）——正是因为它们在儿童使用的抗生素里占了80%以上。过去，儿童使用的大环内酯类药物主要是红霉素。与青霉素类的阿莫西林相比，红霉素针对一些重要病原体的效果不够强，而且常常引起恶心、呕吐等副作用。1991年，两种新型的大环内酯类抗生素在美国上市了：克拉霉素和阿奇霉素。它俩在许多方面都要比红霉素优越，因此很快就取代了后者。阿奇霉素是长效作用药物，服用几片，药效就可以持续一周。生产商意识到了它的巨大价值，并创造了Z-pak (在中国的商品名为希舒美)，几片药就可以组成一张独立的处方，足够一整个抗生素疗程。简单、有效，而且名字朗朗 上口、易于识别。
在获批上市的前一年，1990年，Z-pak的使用率几乎为 0。到了 2010年，我能找到的最新数据表明，它的使用量已经攀升到了 6000万例。目前在美国，阿奇霉素是销量最好的抗生素，甚至超过了阿莫西林。这意味着，每年平均有约 1/5的美国人服用了一个疗程的阿奇霉素。
在2010年，超过1000万例的阿奇霉素开给了不到18 岁的少年，其中接近200万例给了 2岁以下的孩子。
作为一种发明不足25年的药物，阿奇霉素在医学界中占据了相当惊人的地位。在此期间，大量的流行病愈演愈烈。是否可能，这些新型的高效大环内酯类药物助长了这些疾病？对我来说，这只是一种直觉，但是我们的小鼠实验结果与此吻合。而且，美国疾病控制中心所作的抗生素使用分布图也令我将怀疑的目光投向了大环内酯类药物。有趣的是，大环内酯类药物的使用程度与肥胖病的地理分布相吻合——那些使用大环内酯类药物最多的州也是肥胖症发病最高的州。
此外，还有自闭症。这种病令无数家长闻之色变，而且它的发病率还在持续攀升。在1943年，当列欧•坎纳(Leo Kanner)医生第一次描述这种疾病的时候，它还非常罕见。如今，大约1.1%的儿童患有自闭症或者泛自闭症(autism spectrum disorder, ASD)O这固然不能排除误诊的可能，但是仅仅是误诊并不足以解释自闭症大规模的增长。即使将诊断标准的差异也考虑在内，从1960年至今，这种疾病的发病率仍然增长了 4倍。
自闭症的症状范围很广,程度不一。轻者不影响正常生活，重者完全无法自理。究其本质，自闭症患者大脑内的神经连接与正常人不同，因此，他们缺乏与他人交流、理解一些细微的差别及非语言信号的能力。年幼的孩子正需要这些能力来学习解读社交情境，而且随着他们进入青春期与成人期，这些技能愈发重要。自闭症患者恰恰缺乏这些能力，因此无法完成许多复杂的人际活动。
如同许多现代疾病，自闭症的肇因并不清楚。目前有许多理论试图解释自闭症病例的增多，包括食物、饮用水、空气中的毒素、孕妇接触了某些化学物质或者杀虫剂，以及父亲具有某些特定的遗传特征。但是没有人知道究竟是怎么回事——有如此之多的理论试图解释它，这本身就表明了它有多么的神秘。
我的理论依据基于如下事实：肠道微生物参与了早期的大脑发育。
你的肠道包含了1亿多个神经元——差不多与大脑中的神经元数目在同一数量级——它们或多或少地独立于大脑而运行。这些神经元组成了两张网状层，镶嵌在你的消化道的肌肉之间，参与消化道内食物的混合及运输，使消化过程得以顺利进行。尽管这些神经元的信号直接传递到你的大脑, 但它们同样可以感受你肠道里的活动——通常是些简单的信号，比如是否胀气。肠壁内有丰富的神经网络通过迷走神经直接向大脑传递神经信号。最近一系列在啮齿动物中进行的 研究，发现这种自下（肠道）往上（大脑）的信号传递可以影响认知发育和情绪。
作为肠道神经系统的一部分，这些神经元经常接触肠道里的微生物，它们之间有着大量的交流。大脑一肠道交互作用非常有趣——肠道中有一些细胞可以分泌一种叫作血清素（serotonin）的神经递质，而后者，就目前所知，参与了学习、情绪以及睡眠的调控。我们曾经以为血清素都是在大脑里合成、传递的，但事实上，你体内80%的血清素都是由肠道内的神经内分泌细胞合成的。而且，肠道内的细菌也与这些神经内分泌细胞有所交流——这种交流可以通过直接作用，也可以通过细菌招募的炎症细胞间接作用。这是一场生生不息的对话。肠道里的许多微生物还会合成大脑行使正常功能所必需的化合物，神经节苷脂就是其中一种——这是一种类似于碳水化合物的小分子，神经细胞用它来合成细胞膜。
现在，考虑一下儿童服用抗生素的时候发生了些什么吧。倘若那些负责合成神经节昔脂或血清素的细菌群体受到了干扰，大脑的发育也会因此受到影响。肠道微生物与肠道内壁以及大脑之间的“对话”也许仍然在继续，使用的“语言”却可能错乱了。在成人体内，这或许不是什么大问题，但若是一个大脑尚在快速发育期的新生儿或者年幼的儿童呢？我们目前尚不清楚这其中的因果关联，但是有大量的研究显示，自闭症患儿体内的血清素水平紊乱了。
我们已知抗生素影响了代谢系统（例如肥胖）及免疫系统(例如哮喘或1型糖尿病)的发育，因此，不难联想到，它们可能也同样影响了大脑复杂的发育过程。这是一个关键的研究领域，我们实验室已经开始着手这方面的研究。
微生物群系的改变与现代疾病之间有许多关联，而它与激素的关联目前仍囿于理论，尚待实验证实。抗生素影响了荷尔蒙，特别是雌激素。20世纪50年代末，口服避孕药刚开始使用的时候，人们就注意到了这种关联。那些服用避孕药的女性如果同时接受抗生素治疗，往往会大出血，月经周期也会紊乱。人们很快发现，她们的雌激素水平大大降低了。抗生素是怎么影响雌激素的呢？也许你已经猜到了：微 生物参与了这个过程。
人体产生的雌激素一一无论男女都会分泌雌激素、》“，当然在女性之中含量更高——随血液进入肝脏。在肝脏里，雌激素会被修饰，这意味着肝脏细胞为它们添加了另外一种化合物，往往是一种糖类。然后，这些修饰过的雌激素被肝脏分泌到胆汁里，并随着胆汁进入了肠道。如果在肠道里没有受到任何干扰的话，这些“多余的”雌激素就会被排出体外。
不过，这些修饰之后的雌激素在经过肠道的时候可能会遇到以此维生的微生物。这些细菌可以轻易地切除掉这些糖类为自己所用，而留下未修饰的雌激素(naked estrogen )o 这样的雌激素很容易被肠道细胞吸收，因而最终又回流到肝脏。因此，肠道内雌激素的命运取决于它们是否会遇到以之维生的细菌。这些细菌是否存在便决定了雌激素的命运：要么留在体内，要么排出体外。
因此，肠道微生物的组成及代谢能力对雌激素的水平有重要影响。克劳迪娅・柏拉特尔(Claudia Plottel)医生和我将这些影响雌激素的微生物称为“雌性波罗蜜（eslrobo- lome）”一个重要的问题是，今天的雌性波罗蜜是否发生了变化，如果是，这是否也受到了抗生素的影响。虽然目前我们还不知道这些问题的答案，但是我们知道的事实是，女孩子月经初潮的年龄越来越早。此外，现代年轻女性的胸部比上一代的更丰满；越来越多的女性开始被不育症困扰；而且乳腺癌的比例也在增加。当然，这里的每一个事端都可能有多种因素参与导致，但是整体的雌激素代谢的变化，或者不同雌激素类型（人体内至少有15种亚型）相对比例的变化，可能是其中一项重要的因素。
至于乳腺癌，在20多年前，研究人员就鉴定出了两种人类基因的突变，BRCA1与BRCA2,它们显著地增加了乳腺癌的发病率。那些携带有一个或两个这种基因的女性发病率特别高（比其他人高出50%）。但是在BRCA阳性的女性里，1940年之后出生的人比1940年之前出生的人的发病年龄要早得多。这意味着，发生改变的是某些环境因素，而不是基因本身。此时此刻，改变了的雌性波罗蜜是否参与了这个过程尚有待证实，但是我们实验室已经开始做这方面的努力。
重申我的核心观点：在人类与体内微生物的漫长演化过程中，我们和它们作为一个整体共同发育，它们参与了我们的代谢、免疫以及认知方面的发育过程。但是目前,这些微生物却受到了前所未有的挑战。可能有人觉得我把一切都怪罪到抗生素与其他现代医学实践头上有失公允，但是，实际上，我仅仅是指岀了那些在20世纪下半叶里迅速增多的疾病，以及我们同期所釆取的一些医学操作。事实上，它们完全有可能都有各自独立的原因——但是，同样无法排除的是，可能有某一项原因助长了所有的疾病，使得许多人从临床沉默阶段(clinically silent stage)进入了明显的发病期。这就好比，一旦银行账户里存款不足，那么任何新的开支都将是透支。我相信，在儿童发育阶段微生物群系的改变是问题的关键。正如我们5年前猜想的那样，上一代人发生的改变在下一代里会引起严重的后果。
与此同时，我们正在卷入一种更加糟糕的局面——我称之为“抗生素的冬天气这是受蕾切尔•卡森的杰作《寂静的春天》启发而做的一个类比：她预见了杀虫剂的使用引起了鸟类的灭绝，现在，我们可能正在另一条类似的轨道上滑向灾难。
网络转载《消失的微生物》作者马丁•布莱泽。